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'Cellbots'追逐癌症,直接向肿瘤提供药物

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加州大学旧金山分校的科学家设计了人体免疫细胞,可以精确定位病变细胞在体内的任何地方,并执行广泛的可定制的反应,包括直接向肿瘤或其他不健康组织的药物或其他治疗有效载荷的交付。在小鼠实验中,这些称为synNotch T细胞的免疫细胞有效地寄生在肿瘤中,并且释放专门的抗体疗法,根除癌症而不攻击正常细胞。

围绕癌细胞的杀伤T细胞(绿色和红色)。图片由Alex Ritter,Jennifer Lippincott Schwartz,Gillian Griffiths /美国国立卫生研究院

正如2016年9月29日在线版 Cell 所报道,除了提供治疗药物之外,synNotch细胞还可以被编程来杀死癌症细胞以各种其他方式。但synNotch细胞也可以执行抑制免疫应答的指导,使得这些细胞可用于治疗1型糖尿病等自身免疫性疾病或局部抑制移植器官的免疫系统排斥反应。加州大学旧金山分校霍华德休斯医学研究所(UCSF)细胞和分子药理学教授,主任兼教授Wendell Lim博士说:“SynNotch是一种通用的分子传感器,可以让我们将免疫细胞编程为微观机器人。加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心。 “他们可以根据不同的功能和功能进行定制,当他们在病变的组织中检测到适当的信号时,就可以触发他们部署不同的治疗武器。”

CAR T疗法的边界限制

新的研究拓宽和加深此前在Lim实验室对synNotch T细胞进行的研究显示,synNotch传感器平台可用于在T细胞中创建定制的“逻辑门”,使其能够识别和杀死癌细胞,同时保护密切相关的细胞健康的细胞。在T细胞采取步骤消除靶标之前,这些细胞“与门”需要在靶细胞中满足两个独立的条件。

T细胞是高度运动的,漫游整个身体寻找病变或受感染的细胞。被称为CAR的T细胞疗法的一种形式已经被广泛地公开,其在治疗被称为急性淋巴细胞白血病或ALL的血液癌形式中是空前的成功。但是由于CAR T疗法在很大程度上依赖于T细胞的“内建”感应和响应特性,其中一些可能是有害的,所以它可能具有严重的副作用。而且,由于T细胞经常无法克服抑制免疫力的肿瘤特性,所以CAR T疗法迄今为止对抗影响乳房,前列腺,脑,肺和其他器官的实体瘤没有效果。 Lim表示,在UCSF开发的synNotch技术可以单独使用,但也可以添加到CAR T细胞中,避开许多治疗当前的局限性。

SynNotch被称为是因为它是Notch的一种合成改变的产物,Notch是一种参与细胞间通讯的蛋白质,对于正常发育尤其重要。首先,SynNotch受体起到“通用传感器”的作用 - 它具有从T细胞突出的成分,可以被换出来专门识别许多不同类型的疾病信号。而synNotch的另一端,在细胞内,是一个“效应器”组件,可以被设计成使细胞进行多种反应。

多功能synNotch

在新的细胞论文中,UCSF系统和合成生物学中心的研究小组由博士后和第一作者Kole T. Roybal博士领导,展示了synNotch T细胞的多功能性几种方法。当激活时,包括CAR T细胞在内的常规T细胞分泌“天然”细胞因子组,化学信号传递其他免疫细胞至疾病部位并确定总体免疫应答。但是一些天然细胞因子在过度生产时也可能是高度毒性的。 Lim实验室的成员证明了synNotch T 可以指导细胞分泌单个预定的细胞因子或定制的细胞因子选择,所述细胞因子可以定制以引发特定的所需免疫应答。

  • SynNotch细胞可以配备其他受体,通过触发内在的细胞死亡途径,导致他们靶向的疾病细胞“自杀”。
  • 当T细胞到达疾病部位并被激活时,它们可能转化为特定的T细胞亚型。然而,与细胞因子一样,从这个分化过程中出现的T细胞变种可能不是最佳的组合。 Lim及其同事表示,与synNotch一起,这种T细胞分化过程可能是“倾斜的”,使得活化的T细胞作为优化对抗癌症​​的T细胞的亚型出现。
  • 使用所谓的“检查点抑制剂”药物,释放免疫反应,在转移性黑色素瘤和其他形式的癌症,直到最近被认为是致命的,取得了前所未有的缓解。在细胞中发表的工作中,当synNotch细胞与癌症直接接触时,synNotch细胞被设计成制造两种有效的检查点抑制剂药物。 Lim表示,这种现场给药可能会增加癌症患者的反应,同时减少副作用。称为双特异性T细胞受体(BiTE;在这种情况下,被称为Blincyto的BiTE被递送)的另一种疗法的SynNotch递送消除了小鼠中的肿瘤,而不影响正常细胞。
  • 有趣的是,该组表明synNotch细胞可以在疾病部位产生免疫抑制信号,表明synNotch T细胞可以用来抑制发生在炎症和自身免疫性疾病中的免疫系统攻击。
  • Lim是Cell Design Labs的科学创始人和顾问委员会成员,这家旧金山的公司致力于推进以细胞为基础的治疗方法,以治疗癌症,自身免疫性疾病和其他疾病。基于UCSF授权的技术,Cell Design Labs正在开发一系列抗癌疗法,并与领先的肿瘤公司建立合作伙伴关系。欲了解更多关于Cell Design Labs的信息,请访问他们的网站。

    除了Lim和Roybal之外,新研究的作者还包括研究生Jasper Z. Williams;博士后Leonardo Morsut博士;以前的博士后Levi J. Rupp,现在是Cell Design Labs的科学家;博士后Isabel Kolinko博士;研究生Joseph H. Choe;初中专家Whitney J. Walker;和助理专家克里斯塔A. McNally。

    这项工作由国立卫生研究院资助;简·棺材儿童纪念基金博士后奖学金给Roybal;一个人类前沿科学计划博士后奖学金Morsut;和霍华德休斯医学研究所。

    “使用synNotch细胞提供强大的治疗分子或直接在疾病部位形成免疫反应不仅更有效,而且可能防止药物全身性递送时发生的副作用,并且不加选择地影响每个组织在身体,“Roybal说。 “通过治疗性免疫细胞进行分子疗法的本地生产是一种全新的方法 - 与今天正在使用的治疗剂的全身性给药相比,它可能更有效,更安全。”

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